Interio

مرکز تحقیقات استئوپروز پژوهشگاه علوم غدد و متابولیسم

دانشگاه علوم پزشکی و خدمات درمانی تهران

1392/10/25 | ایجاد کننده: 4

بیماری تالاسمی :
بیماریهای EMRI بتاتالاسمی ، گروهی از بیماریهای خونی وراثتی هستند که بدلیل کاهش یا عدم سنتز زنجیره های بتای هموگلوبین ایجاد می گردند. در صورت عدم سنتز هر یک از 2 زنجیره بتا ، بتاتالاسمی ماژور اتفاق می افتد که به عنوان آنمی کولی نیز ، شناخته می شود. بیماران مبتلا به این نوع تالاسمی معمولا دچار آنمی هیپوکروم – میکروسیتیک ، زردی ، رنگ پریدگی و بزرگی طحال هستند. این افراد در تمام طول عمر خود نیاز به تلقیح خون دارند زیرا تولید گلبولهای قرمز بی اثر بوده و خون سازی در نقاطی خارج از مغز استخوان صورت می گیرد. هدف از تلقیح خون در تمام دوران زندگی ( بصورت مادام العمر ) در بیماران مبتلا به تالاسمی ماژور، درمان کم خونی ناشی از تخریب گلبولهای قرمز بهمراه اریتروپویزیس ناقص و بنابراین بهبود وضعیت سلامتی بیماران با سرکوب همزمان افزایش اریتروپویزیس اندوژن می باشد. این روش نه تنها باعث درمان کم خونی می شود ، بلکه هم چنین باعث مهار اریتروپویزیس اندوژن و همچنین ممکن است باعث مهار خونسازی در خارج از مغز استخوان و تغییرات اسکلتی شود. اگرچه که پیشرفت در روش درمانی تلقیح خون باعث بهبود روند بیماری در تالاسمی ماژور می شود ولیکن روش پیوند مغز استخوان تنها روش موثر وقطعی بیماری می باشد لازم به یادآوری است که اختلالات استخوانی بطور واضح و شایع در بیماران بتا تالاسمی ماژور مشاهده و تعریف شده است. بنابراین در این نوشتار هرجا سخن از تالاسمی آمده است، منظور بتا تالاسمی ماژور است.

استئوپروز چیست؟

پوکی استخوان (استئوپوروز) از شایع ترین بیماریهای مربوط به سوخت و سازاستخوان می باشد. پوكي استخوان با كاهش تراكم استخوان و از دست رفتن كيفيت ريزساختار استخوان، منجر به افزايش خاصيت شكنندگي استخوان و افزايش خطر شكستگي خود به خود یا با حداقل ضربه استخوان مي شود. این بيماري با عوارض ناتوان كننده وحتي كشنده، به عنوان يك بيماري كه باربهداشتي زيادي را بر جامعه تحميل ميكند، اخيرا مورد توجه بسيار قرار گرفته است. اين بيماري كه با كاهش توده استخواني و تغييرات در ساختار ميكروسكوپي استخوان نمايان مي شود، منجر به كاهش استحكام استخوان و آمادگي براي شكستگيهايي با حداقل ضربه در نقاط مختلف ميشود. ريشه لغتي استئوپروز از ادبيات يونان گرفته شده بطوريكه osteon به معناي استخوان و poros به معناي سوراخ كوچك مي باشد. این كلمه اولين بار در فرانسه و آلمان در قرن 19 استفاده شد.
با افزايش امید زندگی و در نتيجه افزايش ميزان بروز و شيوع استئوپروز، فشارهاي اقتصاد قابل توجه‏اي به جوامع وارد مي‏شود. استئوپروز قبل از منو پاز يك بيماري نادر مي باشد. اما با افزايش سن ميزان استئوپروز افزايش مي‏يابد بطوريكه در سن 80 سالگي 27% افراد داراي كاهش قابل توجه در تراكم استخوان مي‏باشند
تعریف علمی پوكي استخوان امروزه به اين ترتيب است : «بيماري كه با كاهش تراكم استخوان و از دست رفتن كيفيت ريزساختار استخوان شناخته ميشود كه خود منجر به افزايش شكنندگي استخوان و افزايش خطر شكستگي ميشود.» سازمان جهاني بهداشت معیار پوكي استخوان را به صورت كاهش تراكم استخوان به 5/2 انحراف معيار كمتر از متوسط حداكثر تراكم استخواني در افراد جوان جامعه تعريف كرده است. این یعنی score T- تراکم استخوان فرد كه نشان دهنده نسبت تراكم استخوان يك فرد نسبت به سطح پايه ميباشد، مساوی یا کمتر از 5/2- باشد. این معیار برای افراد بزرگسال (بالای 20 سال) تعریف شده است. معیار "دانسیته پائین مواد معدنی استخوان برای سن" برای کودکان، در سال 2007 بوسیله انجمن بین المللی تراکم سنجی بالینی (ISCD )؛ بصورت Z-score کمتر از 2- برای کودکان تعریف شده است. score Z- نشان دهنده نسبت تراكم استخوان يك فرد نسبت به فرد هم سن و هم جنس ميباشد.
تخمين زده مي شود كه 80تفاوتها در توده استخواني افراد مربوط به تفاوت ها ي ژنتيكي و وراثتي آنهاست. عوامل ديگري كه در اين مسئله نقش دارند شامل عوامل محيطي، فعاليت بدني و تغذيه هستند. تراكم اوليه استخوان در سال ها ي نوجواني و جواني به حداكثر مي رسد. كاهش تراكم استخوان، به طور طبیعی با افزایش سن در همه زنان و مردان از حدود سنين 40 سالگي آغاز ميشود و تا پايان عمر ادامه مييابد؛ اما در زنان بعد از يائسگي، تشديد مييابد. ميزان مرگ ومير ناشي از شكستگي لگن (سر استخوان ران) در ميان افراد مسن، به حدود 1 نفر از هر 5 نفر ميرسد و نيمي از اين افراد نیز؛ در باقيمانده عمر خويش دچار درجاتي از ناتواني خواهند بود.
روش Dual X ray Absorptiometry (DXA)، به عنوان استاندارد طلايي تشخيص پوكي استخوان تعيين شده است. هرگونه كاهش تراكم كه بوسيله روشهاي ديگر تصویربرداری يافت شود بايد به تاييد اين روش برسد. در اين روش، معيار تشخيص پوكي استخوان فقط score T- است كه نشان دهنده نسبت تراكم استخوان يك فرد نسبت به سطح پايه ميباشد. انجام اين تست بطور استاندارد، در دو منطقه كمر و لگن كافي است و انجام آن در مناطق ديگر يعني مچ دست يا كل بدن، موارد توصيه بسيار محدودي دارد و فقط در شرايط خاص صورت ميگيرد.

استئوپروز و بیماران تالاسمی :

حتی EMRI در بیماران تالاسمی که بخوبی تحت مراقبت بوده اند، نیز استئوپروز شایع است. این بیماری می تواند باعث شکستگی های پاتولوژیک و بدتر شدن وضعیت بیماران شود.
تاخیر در تشکیل استخوان بدلیل گسترش فضای مغز استخوان در بیماری تالاسمی باعث نازک شدن بخش قشری استخوان ، افزایش سستی و شکنندگی استخوانها می گردد. نیاز پیوسته به تولید سلولهای خونی یک عامل مهم در بروز استئوپروز می باشد. تحریک بیش از سیستم هماتوپوئیتیک باعث افزایش تعداد سلولهای استئوبلاست و استئوکلاست و بدنبال آن افزایش باز گردش استخوان و کاهش تراکم استخوانی می شود. افزایش تجمع آهن در بدن ( هموکروماتوز ) عارضه اصلی درمان بیماری با تلقیح خون است که معمولا با هایپوگنادیسم ، دیابت ، کم کاری تیروئید و دیگر اختلالات هورمونی همراه می باشد که خود از عوامل خطر پوکی استخوان هستند. آهن همچنین مانع از بلوغ ماتریکس آلی استخوان و مینرالیزاسیون آن می شود. اتصال آهن به کریستالهای هیدروکسی آپاتیت بر رشد آنها تاثیر گذاشته و باعث افزایش ماتریکس آلی در بافت استخوان می شود. در برخی از مطالعات نوع جنسیت بیماران بعنوان یک فاکتور موثر بر میزان شیوع و شدت سندروم استئوپروز مطرح شده است ولیکن دیگر مطالعات با این یافته موافق نیستند.
شیوع استئوپنی و استئوپروز در بیماران تالاسمی 30-50% و شکستگی های مرتبط با آن در بیش از 20% بالغین مبتلا به تالاسمی گزارش شده است. پس از پیوند نیز بیماران بدلیل اختلالات هورمونی ، عدم حرکت طولانی مدت ، کاهش تعداد سلولهای استخوان ساز ، داروهای مصرفی ، کمبود ویتامین D ، پرکاری ثانویه پاراتیروئید ، استفاده از دوزهای بالای داروهای کورتونی و سیکلوسپورین برای جلوگیری از پس زدگی پیوند در معرض شدید ابتلا به کاهش توده استخوان و استئوپروز یا بدتر شدن بیماریهای استخوانی که از قبل از پیوند وجود داشتند ، قرار می گیرند.



تراکم استخوان در بیماران بزرگسال تالاسمی:

در دهه های اخیر که بیماران تالاسمی بیشتر عمر می کنند، اختلالات تراکم استخوان و پوکی استخوان در بیماران بزرکسال تالاسمی اهمیت ویژه ای یافته است. با توجه به اینکه این بیماران معمولا از هایپوگنادیسم حتی در حد غیر آشکار رنج می برند، و اینکه درمان بیماران هایپوگنادیسم با داروهای هورمونی لزوما در جلوگیری از پوکی استخوان در بیماران بزرگسال موثر نبوده است؛ ممکن است عوامل دیگری مانند کمبود ویتامین D در این بیماران اهمیت زیادی داشته باشد. نباید فراموش کرد که بطور کلی افزایش سن از طریق کاهش هیدروکسیلاسیون ویتامین D در کبد و کاهش جذب آن در روده ها به کاهش سطح ویتامین D موثر در بدن کمک می کند. اختلاالات محور رشد در کودکان تالاسمی امر شناخته شده ای است، اما درمان با هورمون رشد در صورتی که فرد بزرکسال تالاسمیک نیز مبتلا به کم کاری هیپوفیز باشد، نباید از نظر دور داشته شود.

شکستگی در تالاسمی:

با جستجو در سوابق بیماران یا توجه به گزارش خود بیماران؛ وقوع انواع شکستگی ها (پاتولوژیک و غیر پاتولوژیک)، در بیماران تالاسمی 36% گزارش شده است. 9 /8% این بیماران در طول عمرشان 3 بار شکستگی یا بیشتر را گزارش کرده اند. شکستگی در انتها ها از همه شایعتر بوده است (33%). شکستگی پشت و لگن نیز در 6/3% موارد گزارش شده است. گرچه در یک مطالعه، 10% همه شکستگی ها مربوط به ستون فقرات؛ سر استخوان ران و لگن بوده است . افزایش سن و تراکم استخوان پایین؛ عامل موثر در بروز همه شکستگی ها بوده است و بیماران سفید پوست بیش از آسیایی ها در خطر گزارش شده اند. حداکثر شکستگی ها در اواخر دهه 30 سالگی گزارش شده است. جالب است که در افراد سالم، شکستگی ها اکثرا در دهه های پایینتر زندگی رخ می دهد. این شاید به دلیل بیماری و کم خونی و ضعف ناشی از آن و مراقبت های شدید خانواده است که بیماران تالاسمی در سنین نوجوانی و شروع بلوغ؛ کمتر از افراد سالم هم سن فعالیت بدنی و تحرک دارند، و بنابراین برخلاف آنان در سنین نوجوانی و اوایل جوانی به طور شایع دچار شکستگی نمی شوند. به نظر می رسد در این بیماران شکستگی ها بیشتر ناشی از کمبود ویتامین D و کاهش تراکم استخوان بوده است که معمولا با افزایش سن هم بدتر می شوند. گرچه شیوع بالای کمبود ویتامین D هم در این بیماران (بیش از جمعیت نرمال جامعه) گزارش نشده است.

ژنتیک پوکی استخوان در بیماران تالاسمی:

پلی مورفیسم EMRI در سایت Sp1 ژن کلاژن تایپ 1Ia (COLIA 1) در بیماران تالاسمی ماژور یافت شده است. کلاژن تایپ 1 پروتیین اصلی ماتریکس استخوان است. پلی مورفیسم COLIA 1 در زنان یائسه با کاهش تراکم استخوان همراه بوده است و بعضی معتقدند حتی قابلیت پیش بینی وقوع شکستگی در زنان را داراست. پلی مورفیسم در ژن گیرنده ویتامین D BsmI و FokI می تواند ریسک فاکتور تراکم استخوان پایین و کوتاهی قد در بیماران بالغ و غیر بالغ تالاسمی ماژور باشد. یادآوری این نکته ضروری است که پوکی استخوان در بیماران تالاسمی نیز یک عارضه چند عاملی است که به عوامل محیطی (رژیم غذایی، سبک زندگی و داروها) و عوامل اکتسابی (گسترش فضای مغز استخوان، تجمع آهن در کبد، درمان با داروهای چلاتور، هپاتیت، کمبود هورمون رشد یا IGF1 و هایپوگنادیسم) و عوامل ژنتیک بستگی دارد.

دیگر اختلالات استخوانی در بیماران تالاسمی:

تغییر شکل استخوان ها:

تغییر شکل خاص استخوان های صورت در بیماران از علایم شناخته شده این بیماران است. بعضی از متخصصان معتقدند هرچه بیمار زودتر نیاز به تزریق خون پیدا کند، تغییرات استخوان های صورت واضح تر و شدیدتر خواهد بود. بهرحال شکی نیست هرچه بیمار از مراقبت های نا مرتب و نا مطلوب تری برخودار باشد؛ تغییرات استخوانی شدیدتر خواهد بود. گسترش فضای مغز استخوان در بیماری تالاسمی، حتی می تواند منجر به بروز توده های مجاور ستون فقرات و فشار به اعصاب نخاعی شود. دیسپلازی استخوانی به طور عمده استخوان های بلند را که سریعتر رشد می کنند را تحت تاثیر قرار می دهد. به عنوان مثال انتهای پایینی استخوان اولنا تحت تاثیر این بیماری دچار نامنظمی و اسکلروز می شود و متافیز آن پهن می شود. البته داروی دفرکسامین (داروی چلاتور آهن) نیز باعث اختلالات رشد استخوانی در این بیماران می شود. در بین تغییر شکل های استخوانی این بیماران افزایش خمیدگی ستون فقرات به جلو در حدود 67% و اسکلیوز بین 10%-14% درجه در 7/21% از بیماران معاینه شده مشاهده شده است. به نظر می رسد نوع انحنای ستون فقرات، سن بروز، جنس و میزان پیشرفت اسکولیوزیس در بیماران مبتلا به تالاسمی با بیماران مبتلا به اسکولیوزیس با علت ناشناخته تفاوت دارد. شایعترین شکل اسکولیوزیس در این بیماران انحنا به شکل “S” بوده است. نکته دیگر این است که لزوما در این بیماران انحنا سیر فزاینده ندارد. در یک مطالعه؛ درصد نسبتا بالایی از بهبود خودبخود انحناهای ستون فقرات گزارش شده است.

درد استخوان و مفاصل:

درد استخوان و مفاصل نیز تا 34% در این بیماران گزارش شده است. سن و جنس از عوامل پیشگوی شدت درد بوده اند. در یک مطالعه 40% زنان و 22% مردان از درد اخیر شاکی بوده اند. گرچه درد مفاصل بیشتر مربوط به ذخیره بیش از حد آهن یا مصرف چلاتورهای آهن نسبت داده شده است، کمردرد بیشتر ناشی از پوکی استخوان، درهم فرورفتن مهره ها (ناشی از شکستگی فشاری)، و مشکلات دیسک های کمری دانسته شده است. در بعضی بررسی ها بیماران جوان بیش از افراد نرمال درد را گزارش نکرده اند، در حالیکه افراد بالای 35 سال درد بیشتری نسبت به افراد سالم تجربه کرده اند. در این بیماران کمبود ویتامین D با درد در ارتباط بوده است. در یک مطالعه افراد مبتلا به کمبود هورمون رشد نیز درد شدیدتری داشته اند. تاخیر سن استخوانی و ریکتز نیز در این بیماران گزارش شده است.



خلاصه ای از علل زمینه ساز بروز استئوپروز در بیماران مبتلا به تالاسمی:


  •  آنمی
  •  اریتروپوئز غیرموثر و توسعه مغز استخوان در تالاسمی
  •  اختلالات متابولیک همراه با این بیماری
  •  اختلالات آندوکرین که بسیاری از آنها ناشی از رسوب آهن در بافتهای مربوطه می باشد:
  •  کمبود هورمون رشد و IGF-I
  •  دیابت
  •  هیپوتیروئیدی
  •  اختلال در عملکرد غده پاراتیروئید
  •  اختلال در کار کبد و پانکراس
  •  تاخیر در تکامل جنسی، هیپوگنادیسم
  •  اختلالات تغذیه ای همراه با این بیماری، کمبود کلسیم، ویتامین D و C، و روی
  •  افزایش نسبت RANKL/OPG: سطوح افزایش یافته ی مارکرهای جذب استخوان و افزایش فعالیت استئوکلاست ها
  •  رسوب و اثر مستقیم آهن (در اثر تزریقات مکرر خون) بر روی سلول های استئوئید ،

اختلال در بازسازی استخوانی :

هموکروماتوز ایدیوپاتیک (تجمع آهن در بافت هایی چون گناد، کبد و پانکراس)، به خودی خود معمولا با هیپوگنادیسم و دیابت همراهی دارد که خود از جمله عوامل خطرساز ابتلا به کاهش تراکم استخوان و استئوپروز به حساب می آیند. در بیماران تالاسمی نیز رسوب آهن در بیضه و تخمدان در هر دو جنس منجر به نارسایی اولیه غدد جنسی می گردد(Primary Gonadal Failure). رسوب آهن در سلول های گنادی منجر به اختلال در تولید گنادوتروپین ها، هیپوگنادیسم و بدنبال آن تاخیر در بلوغ می گردد. بیش از 50% زنان مبتلا به تالاسمی، دچار آمنوره اولیه خواهند بود، در حالیکه آمنوره ثانویه هم به مرور زمان و به خصوص در بیمارانی که درمان چلاتور مناسب دریافت نمی کنند، رخ می دهد. در مردان مبتلا، رسوب آهن در سلول های جنسی منجر به کاهش تولید تستوسسترون و هیپوگنادیسم می گردد. تاخیر در بلوغ، هیپوگنادیسم و نقص در ترشح هورمون های جنسی در بیماران مبتلا به تالاسمی ، منجر به افزایش جذب استخوان ها در اثر فعالیت بالای سلول های استئوکلاست ،اختلال در مینرالیزاسیون کافی استخوان و رسیدن به حداکثر تراکم استخوانی این افراد می گردد.
اضافه بار آهن و رسوب آن در سلول های پاراتیروئید و ایجاد بافت فیبروز که منجر به هیپوپاراتیروئیدی می گردد عامل دیگری است که در ابتلا به استئوپروز در این بیماران موثر است. سطح پائین کلسیم و ویتامین د، سطح سرمی بالای فسفر و هورمون پاراتیروئید نرمال یا اندکی کاهش یافته از مشخصات این بیماران است.
این رسوبات پیشرونده درسلول های کبدی همچنین، منجر به اختلال در هیدروکسیلاسیون ویتامین د و جذب آن از روده و در نتیجه کمبود این ماده معدنی موثر در استخوان سازی، در بدن این بیماران می گردد.
جایگزینی آهن در استخوان، از طریق اتصال به کریستال های کلسیم هیدروکسی آپاتیت، موجب نقص در بلوغ استئوئید ها و معدنی شدن اسنخوان واستئومالاسی کانونی (Focal) می گردد. این استخوان آسیب دیده سبب کاهش واضح تراکم در BMD این بیماران میگردد.

درمان با چلاتورها:

مسمومیت سلول ها در اثر دفروکسامین: از طرف دیگر، درمان هایی که این بیماران جهت کاهش عوارض ناشی از تجمع آهن در بدنشان دریافت می کنند همچون دفروکسامین، بطور مستقیم موجب مهار تکثیروتمایز سلولهای استئوبلاست، مهار سنتز DNA و تکثیر فیبروبلاست ها و افزایش مرگ برنامه ریزی شده ی استئوبلاست ها(آپوپتوز) می شود که منجر به تخریب استخوانی می شود. اسپوندیلوزیس،صاف شدن جسم مهره ها و کوتاهی ستون فقرات نیز در این بیماران مشاهده می شود. علاوه بر این،این چلاتورها موجب مهار جذب وعملکرد ویتامین د و سایر مواد معدنی همچون روی، ویتامین C و مس که همگی در متابولیسم و سلامت استخوان دخیل هستند می گردد.

درمان:

آنچه درمدیریت استئوپروز در بیماران تالاسمیک اهمیت دارد پیشگیری است :


  •  درمان آنمی
  •  مدیریت صحیح اضافه بار آهن بوسیله درمان های چلاتور کافی و مناسب
  •  رژیم غذایی مناسب و غنی از کلسیم، ویتامین د، روی وسایر مواد معدنی مورد نیاز رشد استخوان
  •  فعالیت بدنی کافی طی دوران رشد و تکامل استخوان
  •  پیشگیری و درمان به موقع هیپوگنادیسم
  •  درمان وکنترل سایر عوارض همراه در تالاسمی همچون دیابت، هیپوتیروئیدی و هیپرپاراتیروئیدی در نوجوانی
  •  پیگیری های سالانه تراکم استخوان، با تراکم سنجی استخوان (BMD) به روش DXA در بیماران مبتلا به تالاسمی
  •  استفاده ازدرمان های جایگزین هورمونی(HRT)، کلسی تونین (بخصوص در بیماران با دردهای استخوانی)، بیسفوسفونات ها(آلندرونیت، پامیدرونیت، زولدرونیک اسید) و نهایتا دنوزوماب (آنتی بادی ضد RANKL) هم می تواند در درمان استئوپروز وکم کردن عوارض ناشی از کاهش تراکم استخوان در این بیماران مورد توجه قرار گیرد. لازم به یادآوری است که هنوز شواهد کافی برای بی خطری و سودمندی این درمان ها در کودکان و نوجوانان وجود ندارد و نمیتوان این درمان ها را بطور قطعی و با اطمینان، در همه ی گروه های سنی توصیه کرد.
 

دکتر زهره حمیدی، مرکز تحقیقات غدد و متابولیسم پژوهشگاه علوم غدد و متابولیسم دانشگاه علوم پزشکی تهران

دکتر زهرا جوینده، مرکز تحقیقات چاقی پژوهشگاه علوم غدد و متابولیسم دانشگاه علوم پزشکی تهران